מחקרים

מחלת פומפה - מחלת אגירת גליקוגן מסוג II

סקירה על הגנטיקה, האבחון, הטיפול והמצב בישראל של מחלת פומפה, המוכרת גם כמחלת אגירת גליקוגן מסוג II

דגימת שריר בחולה הסובל ממחלת פומפה (מקור: ויקיפדיה)

מחלת פומפה, המוכרת גם כמחלת אגירת גליקוגן מסוג II, שייכת לקבוצת מחלות השריר המטבוליות. אגירת הגליקוגן נובעת מחסר מלידה, מלא או חלקי, של האנזים הליזוזומלי אסיד אלפא גלוקוזידאז (acid α-יglucosidase), הקרוי גם אסיד מלטאז, האחראי לאחד השלבים בפירוק הגליקוגן בתוך תת היחידה בתא הנקראת ליזוזום. הגליקוגן שנאגר בליזוזום גורם להרס הממברנה שעוטפת את הליזוזום. הפגיעה בממברנה מאפשר לאנזימים הרבים, שמצויים בתוך הליזוזום בסביבה חומצית מאוד, לצאת אל תוך הציטופלסמה של התא. פריצת האנזימים מהליזוזום אל התא פוגעת  בתא ובאברונים השונים שבו ולהרס מתקדם של רקמת השריר.

למחלת פומפה ספקטרום קליני רחב הכולל פגיעה מתקדמת בשרירי שלד, נשימה ושריר הלב. ניתן לחלק את הפנוטיפ הקליני של מחלת פומפה לשתי צורות עיקריות:

1. Infantile onset (הצורה הינקותית) - מחלה המופיעה בתינוק, על פי רוב מהלידה או בחודשי החיים הראשונים ומערבת שרירי שלד, שרירי נשימה ואת שריר הלב (קרדיומיופטיה).

2. Late onset pompe disease (הצורה המאוחרת) - מחלה המערבת שרירי שלד ונשימה ללא מעורבות שריר הלב ויכולה להתבטא לראשונה בכל גיל (תינוק, פעוט, ילד ומבוגר).

כאמור, ההבדלים העיקריים בין שתי הצורות הקליניות הם המעורבות הלבבית הקשה שקימת רק בצורה הינקותית ואיננה קיימת במבוגרים ובקצב התקדמות המחלה. הצורה הינקותית שמתבטאת תוך ימים עד שבועות מזמן הלידה, מתקדמת במהירות ודורשת אבחנה מהירה ומתן טיפול בזמן. הצורה "המאוחרת" מתקדמת לאט יותר וקצב ההתקדמות שונה מפרט לפרט והעיתוי להתחלת טיפול מבוסס על התסמינים הקלינים של החולה.

pic1

חשוב לזכור שכמעט בכל החולים, מוצאים עליה ברמת ה-CPK (קראטין-פוספוקינז) בבדיקת דם ביוכימית "שגרתית" (על פי רוב מוצאים עליה גם באנזימים AST, ALT ו- LDH שיכולים להצביע על מעורבות כבד ו/או שריר, בעוד שעליה ברמת ה-CK מצביעה באופן ספציפי על מחלת שריר שלד ו/או לב).

מזה כעשר שנים, קיים טיפול למחלת פומפה באמצעות האנזים החלופי מיוזיים (Myozyme®, Sanofi-Genzyme). תרופה זו שינתה את מהלך המחלה ממחלה חשוכת מרפא ממנה נפטרו בעבר תינוקות רבים לפני גיל שנה למחלה שריר כרונית. יעילות הטיפול מותניית בראש וראשונה באבחון מהיר ומתן טיפול בזמן. ואולם, במהלך השנים, הולך ומצטבר בספרות הרפואית מידע אודות גורמים שונים, גנטים, סביבתיים ואחרים המשפיעים על מהלך המחלה וההסתמנות הקלינית ארוכת השנים.

גנטיקה

מחלת פומפה מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית כלומר, שני הורים נשאים למוטציה בגן האלפא גלוקוזידז. מכאן, שבכל הריון, הסיכון ללידת ילד חולה להורים ששניהם נשאים למוטציה הוא 1:4 (או 25%) (תמונה מס' 1). מחלת פומה היא מחלה נדירה (מחלה יתומה) אשר שכיחותה באוכלוסייה הכללית מוערכת כ-1:40,000 (1,3). שכיחותה בישראל, בקרב הציבור הערבי והדרוזי מוערכת כ- 1:20,000 בשל האחוז הגבוה של נשואי קרובים במגזר זה. שכיחותה של מחלת פומפה בקרב המגזר היהודי נמוכה מזו המצויה במגזר הערבי והדרוזי.

עם זאת, יתכן ושכיחות נמוכה זו נגרמת בשל העדר מודעות מספקת להסתמנות הקלינית של המחלה בצורתה המאוחרת (בילדים ומבוגרים בגילים שונים).

זיהוי המוטציות הגורמות למחלת פומפה במגזרים השונים בישראל מאפשר מתן יעוץ גנטי לבני משפחה קרובים ורחוקים ובעתיד ניתן יהיה לכלול נתונים אלה במרכזים הגנטים בישראל.

תמונה מס' 1: דפוס הורשה אוטוזומלית רצסיביתpic2

סימני המחלה והתייצגות החולה במרפאה

סימני המחלה וקצב הופעתם יהיו שונים באם יחל ביטויים בשנת החיים הראשונה או לאחריה. לפיכך נהוג לחלק את המחלה לשתי צורות עיקריות: צורת ההופעה הינקותית (infantile onset), כאשר סימני המחלה מופיעים בשנה הראשונה לחיי הילד ולמעשה בחודשים הראשונים לחייו וכוללת קרדיומיופטיה. לעומתה צורת ההופעה המאוחרת (late onset - המערבת שרירי שלד ונשימה ועלולה להסתמן לראשונה בכל גיל : תינוקות, ילדים, נוער (juvenile ) ומבוגרים.

הופעה בגיל הינקות Infantile onset: תינוקות אלה יופיעו עם חולשת שרירים והיפוטוניה (floppy baby), קוצר נשימה וסימנים מתקדמים לאי ספיקת לב כבר בשבועות או החודשים הראשונים לחייהם. לעיתים קושי ביניקה, מקרוגלוסיה (לשון גדולה ומעובה), חוסר עליה מספקת במשקל ואיחור בהשגת אבני דרך התפתחותיות הקשורים גם הם בחולשת שרירים עשויים לכוון לאבחנה. בתינוק עם היפוטוניה וחולשת שרירים יש לשלול קרדימיופטיה (אקו לב ו-ECG). ב-94% מהמקרים תתגלה קרדיומיופטיה אשר תוביל לאי ספיקת לב מתקדמת. בתרשים הא.ק.ג ניתן יהיה למצוא מרווחי PR קצרים ומרווחי QRS גבוהים (‎4).

סימן נוסף המחשיד למחלה מטבולית הינו הגדלת הכבד עקב צבירת גליקוגן או כסימן מוקדם לאי ספיקת לב בתינוק. תינוקות אלה עלולים לסבול מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה וקשיים בשינה על רקע של אוורור ריאתי לקויי וחולשת דיאפרגמה. הסימפטומים מופיעים על פי רוב בימים או בשבועות הראשונים לחיי התינוק (תמונה מס' 2). ללא אבחון וטיפול מהיר ימותו תינוקות אלה בשנה הראשונה לחייהם מכשל לבבי או נשימתי (‎1).

לפיכך, קיימת חשיבות מכרעת למתן טיפול מהיר אשר יעילותו הרבה הוכחה כגורמת להקטנת מסת שריר הלב ובשפור תפקודי הריאות ובכך מונע את המוות המוקדם (5,6,7).

חשוב להדגיש שהצרוף הקליני של תינוק עירני ויוצר קשר סוציאלי ביחד עם מקרוגלוסיה, היפוטוניה קשה של הגו וקרדיומיופטיה מעלים בראש וראשונה חשד למחלת פומפה הינקותית.   

תמונה מס' 2: הסימפטומים המחשידים ל-infantile onset Pompe disease
pic3

מחלת פומפה – late-onset: הינה מחלת שרירים פרוגרסיבית שאיננה מערבת את שריר הלב ועלולה להתבטא בתינוקות, ילדים ומבוגרים. החשד למחלת פומפה יכלל באבחנה מבדלת בילדים ומבוגרים אשר סובלים מאחד או יותר מהסימפטומים הבאים: חולשת שרירי שלד (בעיקר שרירים פרוקסימלים), עייפות, קושי בעליה במדרגות ובביצוע פעילות ספורטיבית, בעיות בהליכה, עצמות שכם שמוטות (scapular winging), עקמת, עיכוב התפתחותי, עיכוב בעליה במשקל, בעיות בשינה קוצר נשימה בעת שינה המתבטא בארועים רבים של יקיצה בלילה בשל תחושת חוסר אויר, ועייפות וכאבי ראש במהלך היום, זיהומים חוזרים במערכת הנשימה (1-‎4, ‎8).

חולשת השרירים במחלת פומפה הינה בעיקר חולשת שרירים פרוקסימלית וחולשה של שרירי הנשימה. אין בהכרח התאמה בין הופעת חולשת השרירים הפרוקסימלית והתסמינים הקשורים בחולשת שרירי הנשימה.

בבדיקת EMG ניתן יהיה לראות myotonic discharges בשרירים הפרוקסימלים והפראספינאלים (‎10). בבדיקת דם חיוני לכלול בדיקת רמת האנזים Creatine Kinase. עם זאת, רמת האנזים במחלת פומפה אינה דרמטית ועומדת על ערכים של פי 2-5 מהנורמה (‎(11. יש לציין שיש חולים בהם רמת CPK עשויה להיות תקינה. לכן, במקרה של מיופטיה בלתי מאובחנת, מומלץ לכלול בדיקת האנזים אלפא גלוקוזידז בטיפת דם יבשה או בלויקוציטים המופקים מדגימת דם ב-EDTA.

תמונה מס' 3: סימפטומים ב-late-onset
pic4

תמונה מס' 4: השרירים הפגועים בחולי פומפה
(מתוך המאמר van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88.12)
pic5

אבחנה מבדלת של מיופטיה כוללת רשימה ארוכה של מחלות נויירומוסקולריות (ראה טבלה 1) הכוללת בין השאר מחלת אגירת גליקוגן מסוג IVי,V ו-III, מחלות מקבוצת הדיסטרופיות כולל דושן, או Limb girdle muscular dystrophy. המכנה המשותף לרוב מחלות השריר היא רמת CPK מעל הנורמה (נעה בין 400-2,500).

טבלה מס' 1: אבחנה מבדלת
pic6

pic7

השלב הראשון באבחון מחלת פומפה הוא אנמנזה ובדיקה פיזיקלית לזיהוי סימפטומים ו/או ממצאים אשר מקורם במערכות הגוף השונות המעורבות במחלה: לב (בצורה הינקותית), שרירי שלד ונשימה, ריאות ומערכת העיכול. השלב הבא כולל בדיקות עזר כולל: צילום חזה, אלקטרוקרדיוגרפיה (EKG) ואקוקרדיוגרם (אקו-לב). בדיקות אלה חיוניות בעיקר בצורה הינקותית של מחלת פומפה.(צילום חזה צל לב מוגדל, ECG: מרווח PR מקוצר וקומפלקסים גבוהים של QRS (תמונה מס 4) באקו לב, קרדיומיופתיה היפרטרופית עם או ללא חסימה של מוצא חדר שמאל.

בכל הצורות של מחלת פומפה חיוני לכלול בבדיקות הדם בדיקת אניזימים כולל ASTי, ALT ו-CPKיcreatine kinase. רמה גבוהה של CPK בסרום הוא סמן רגיש מאוד במחלת פומפה, למרות שהבדיקה בלתי ספציפית. יש לציין שרמת ה-CPK בסרום בחלק מחולי פומפה בקבוצת ה-late-onset עשויה להיות תקינה.

הבירור של מחלת שריר כולל גם EMG והולכת עצב (‎15). בחשד קליני למחלת שריר (בשילוב עם CPK מוגבר בדם) מומלץ לבדוק רמת פעילות האנזים אלפא גלוקוזידז. בדיקת האנזים אלפא גלוקוזידז מבוצעת בטיפת דם יבשה (במעבדה לביוכימיה קלינית ברמב"ם) ובדיקת פעילות האלפא גלוקוזידז בתאים לבנים מבוצעת בדגימת דם במבחנת EDTA (מבוצע במעבדה לאנזימים במחלקה לגנטיקה בהדסה עין כרם).

אישור האבחנה של פומפה מבוסס על ריצוף הגן GAA וזיהוי המוטציה/המוטציות גורמות המחלה. במקרה והבדיקה האנזימטית לא נתנה אבחנה חד-משמעית ניתן לבצע ביופסיית שריר להיסטולוגיה, היסטוכימיה ובדיקת רמת פעילות ה-GAA.

יש לציין שבכ-20% מחולי פומפה המבוגרים ביופסיית שריר עלולה להיות תקינה אם נלקחה מאזור שריר שלא נפגע במחלה (1,6,10). מומלץ ביצוע MRI לשרירים ולבחור אזור חשוד כמעורב במחלה שממנו תלקח דגימת השריר (‎10).

תמונה מס' 4: הלב במחלת infantile onset Pompe
pic8

מחלת פומפה עוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית (כמתואר למעלה). עד היום זוהו בעולם בסביבות 400 מוטציות הגורמות למחלת פומפה. זוהו מוטציות מסוגים שונים שניתן לחלק אותן לשתי קבוצות עיקריות. קבוצה 1: מוטציות "קשות" הגורמות לחסר מוחלט של יצירת חלבון האלפא גלוקוזידז וקבוצה 2: הגורמות לחסר חלקי ביצירת החלבון ופגיעה בתפקודו. לעובדה זו יש חשיבות מרכזית בהחלטה על הפרוטוקול של הטיפול במיוזיים.

חולים עם מוטציות קשות שאינם מיצרים כלל את חלבון האלפא גלוקוזידז זכו לכינוי CRIM-negativeי(negative Cross Reactive Immune Material). חולה שאיננו מייצר כלל את החלבון אלפא גלוקוזידז יזהה את המיוזיים כ"חלבון זר" ומערכת החיסון של החולה תגיב ביצירת נוגדנים כנגד המיוזיים. לכן, לפני העירוי הראשון של האנזים חיוני לקבוע את המוטציה/ות וסטטוס ה-CRIM של החולה.

חולים המסווגים כ-CRIM negative מקבלים היום קורס של טיפול אימונומודולטורי הכולל rituximab, methotrexate ו-IVIGי(‎14). המעקב אחר חולים אלה כולל בין השאר בדיקת רמת נוגדנים בסרום. יש לציין שמקרים נדירים מאוד של חולי פומפה שאינם CRIM שלילי פיתחו רמות גבוהות של נוגדנים למיוזיים שחייבו שינוי בפרוטוקול שמטרתו למנוע המשך יצירת נוגדנים ועיכוב השפעת הנוגדנים הקיימים.

בעולם הרחב רוב חולי הפומפה שייכים לקבוצה של ה-Late onsetי(LOPD) ואחוז גבוה מהם נושאים מוטציה שכיחה c.-32-13 T > G שלא זוהתה בקרב החולים ממוצא ערבי ודרוזי בישראל. רוב חולי פומפה בישראל סובלים מהצורה הינקותית או ה-late-onset שהתגלתה בילדים צעירים בין גיל שנה עד חמש. עד היום אובחנו בישראל רק שתי חולות בגיל 18 וגיל 29 שנים. לא מן הנמנע שרק הגברת המודעות למחלת פומפה מסוג late-onset תאפשר אבחון חולים נוספים.

טיפול: מחלת הפומפה היא מחלת השריר הראשונה שקיים עבורה טיפול. התרופה מבוססת על ייצור האנזים החסר, אלפא גלוקוזידז, בשיטות ביוטכנולוגיה מתקדמות. העקרון באנזים החליפי הוא קישור של מנוז-6 פוספט לחלבון הרקומביננטי; סוכר זה מזוהה על ידי הרצפטורים על ממברנת התאים והליזוזום וכך מאפשר כניסת האנזים מזרם הדם אל תוך התאים. (תמונה מספר 5).

pic10

הטיפול במחלת פומפה מבוסס על מתן אנזים חליפי, מיוזיים וטיפול תומך המחייב צוות מומחים רב תחומי למתן מענה בעיות הרב-מערכתיות שהחולים מציגים (מטבולי, נוירולוג, קרדיולוג, ראות, גסטרואנטרולוג, פיזיוטרפיה ודיטאנית קלינית).

הטיפול באנזים החליפי מיוזיים Myozyme®, אשר פותח ומיוצר על ידי חברת ג'נזיים בשיטות של הנדסה גנטית, ניתן באמצעות עירוי פעם בשבועיים במינון של 20 מ"ג/ק,ג. מאחר ומדובר בחולים הסובלים מירידה בתפקודי הריאות ולעיתים גם בעיות לבביות הטיפול ניתן כיום רק במסגרת רפואית או במקום בו קיימת זמינות לערכת החייאה (‎13).

המעקב הרפואי והניסיון בישראל

המעקב הרפואי אחר חולי פומפה בישראל מתקיים היום במספר מרכזים רפואיים ברחבי הארץ. בראש כל מרכז עומד רופא אשר התמחה באבחון וטיפול במחלה פומפה (רופא מומחה במחלות מטבוליות, נוירולוג מומחה במחלות שריר או כל רופא מומחה אחר בתחומו). מאחר ומדובר במחלה רב-מערכתית מומלץ להקים צוות של מומחים רב-תחומי שיכללו בין השאר קרדיולוג ילדים, נוירולוג, מומחה ריאות, פיזיוטרפיסט, רופא אא"ג, מומחים בריפוי בעיסוק וקשיים בדיבור ודיאטנית מטבולית.

בשל הנטייה לזיהומים בדרכי הנשימה חשוב להקפיד על מתן חיסונים כולל חיסוני שפעת בגילים השונים (RSV בתינוקות עם וללא קרדיומיופטיה) וחיסוני שפעת עונתיים על פי המלצת משרד הבריאות בכל שנה.

במהלך העשור האחרון טופלו 25 חולי פומפה במיוזים מישראל, מעזה ומהרשות הפלשתינאית. בחלק מהמשפחות נפטרו תינוקות רבים לפני עידן הטיפול באנזים החליפי, מרביתם נפטרו לפני גיל שנה.

כיום, כל החולים מקבלים טיפול במיוזיים פעם בשבועיים. מעקב אחר החולים המטופלים מלמד שרובם לא רק ששרדו את שנות החיים הראשונות, אלא אף רכשו אבני דרך התפתחותיות בדרגות שונות כולל ישיבה, עמידה והליכה (הישגים שלא היו לפני עידן הטיפול באנזים החליפי). חלק מהמטופלים מתפקדים כילדים בריאים בני גילם (משתתפים במשחק כדורגל, קרטה ושחייה). עם זאת, במהלך מעקב רב-שנים אחר חולי פומפה בישראל למדנו להכיר פנוטיפ "חדש" לכאורה של חולי פומפה המטופלים באנזים חליפי במשך שנים רבות. לאחרונה מצטברות עדויות שהכפלת המינון של המיוזיים ל 40 מ”ג/ק”ג פעם בשבועיים) עשוי לשפר את הפרוגנוזה של החולים (‎‎17).

ביחד עם רופאים מומחים במחלת פומפה ברחבי העולם זיהינו בעיות "חדשות" שהזמן שחלף חשף אותן. בעיות אלה מחייבות מעקב וטיפול מתמיד של צוות מומחים רב תחומי. "פנוטיפ חדש" זה מתאפיין בין השאר בירידה בשמיעה, דיבור נזלי, וחולשת שרירים מתקדמת בדרגות שונות (שרירי שלד ושירי נשימה). סימפטומים אלה מכוונים לצורך להמשיך ולחקור ללא לאות את הפתוגנזה של המחלה ולחתור למציאת טיפולים חדשים.

מקורות:

  1. van der Ploeg Lancet. 2008 11;372(9646):1342-53.
  2. Lim et al. Front Aging Neurosci. 2014 23;6:177
  3. Dasouki et al. Neurol Clin. 2014;32(3):751-76
  4. Bembi et al. Neurology. 2008 2; 71:S12-36
  5. Kishnani et al. Neurology 2007; 68;99-109.
  6. Kishnani et al. Pediatr Res 2009;66;329-55
  7. Prater et al.; Genet Med 2012:14(9):800–810
  8. Toscano et al. Acta Myol. 2013;32(2):78-81.
  9. Zhang et al. Clinical Chemistry 54:101725–1728 (2008)
  10. Tania et al. Neurology 2014;82;e73-e75
  11. Desnuelle C et al. Curr Opin Neurol. 2011;24(5):443-8.
  12. van der Beek et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:88
  13. SPC - EMA
  14. Banugaria SG et al. PLoS One.2013 Jun 25;8(6)
  15. Kishnani PS et al. Genet Med 2006;276-288
  16. Vissing J, et al. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):923-7
  17. Case L.E et al. Neuromuscular Disorders 25 (2015) 321–332
נושאים קשורים:  מחקרים,  סקירה,  מחלת פומפה,  גליקוגן,  Pompe
תגובות