הפרעות או שינויים בהתפתחות המינית (DSDs - Disorders or differences of sex development) הם מצבים מולדים נדירים המאופיינים בהתפתחות מינית לא טיפוסית. למרות הטכנולוגיות הגנומיות המתקדמות, ב-50% מהמקרים הסיבה המולקולרית נשארת לא ידועה.

החוקרים ביצעו מיפוי הומוזיגוטי וריצוף אקזומי מלא וחשפו וריאנט של ESR2 במטופלים עם תסמונות DSD וקריוטיפ 46,XY. החוקרים גייסו מטופלים נוספים עם DSD וקריוטיפ 46,XY וגם הם עברו ריצוף אקזומי מלא וריצוף הדור הבא מוכוון ל-ESR2. האפיון התפקודי של הווריאנטים הללו כלל אנליזת לוציפראז (luciferase assays) ואנליזות של מבנה החלבון. החוקרים בדקו את הביטוי של ESR2 בגונדות באמצעות מידע עוברי וצביעות אימוניות של רצפטור בטא לאסטרוגן (ER-β) שבוצעו בעובר זכר אנושי בן 8 שבועות.

החוקרים זיהוי וריאנט הומוזיגוטי של ESR2,יc.541_543del p.י(Asn181del), הממוקם באזור קשירת דנ"א מאוד שמור של ER-β אצל אדם עם DSD וקריוטיפ 46, XY. בנוסף, נמצאו שני וריאנטים הטרוזיגוטים שנגרמו בעקבות מוטציית סלף (missense),יc.251G>T p.י(Gly84Val) ו-c.1277T>G p.י(Leu426Arg), שנמצאות בקצה ה-N ובאזור הקשירה של הליגנד של ER-β, בקרב שני אנשים שאינם קשורים זה לזה עם DSD לא תסמונתי וקריוטיפ 46, XY.

החוקרים מצאו עליה משמעותית בפעילות השעתוק והשפעה על מבנה החלבון בווריאנטים (p.(Asn181del)יand p.י(Leu426Arg). ביטוי של ESR2 באשכים דווח כבר בעבר והצביעות האימוניות ל-ER-β נמצאו חיוביות במעיים ובעיניים בשלבי ההתפתחות.

מסקנות המחקר תומכות במידע הקיים לגבי התפקיד של ESR2 כגן הקשור להפרעות בהתפתחות המינית בקרב אנשים עם קריוטיפ 46,XY.

מקור: 

Baetens, D. et al. (2018) Genetics in Medicine 20.