סוכרת סוג 2

סיכום מחקר ה-REWIND: מחקר ה-CVOT המהפכני של טרוליסטי

תוצאות מחקר ה-REWIND הראו כי טרוליסיטי הינו ה-GLP-1 RA הראשון והיחידי שהוכיח גם מניעה ראשונית וגם מניעה שניונית למחלות קרדיווסקולריות בחולי סוכרת מסוג 2

ההתמודדות עם מחלת הסוכרת הינה אתגר לא פשוט. שכיחות המחלה הולכת ועולה והצורך להגן על חולי סוכרת מפגיעה באברי מטרה כדי לשמור על איכות חיים ולעכב תמותה מהווה מטרה עיקרית בטיפול בחולים אלה. סיבת המוות העיקרית של חולי סוכרת היא מוות קרדיווסקולרי (CV). עד שנת 2015, ההמלצות להגנה קרדיווסקולרית בקרב חולי סוכרת סוג 2 הדגישו את חשיבות שינוי אורח חיים, הפסקת עישון, איזון לחץ דם ודיסליפידמיה וציינו את התרומה החלשה יחסית של איזון גליקמי להגנה CV.

לאחרונה, עודכן מידע ממחקר ה-REWIND בעלון של טרוליסטי בישראל [1].

תוצאות מחקר ה-REWIND הראו כי טרוליסיטי הינו ה-GLP-1 RA הראשון והיחידי שהוכיח מניעה גם מניעה ראשונית וגם מניעה שניונית למחלות קרדיווסקולריות בחולי סוכרת מסוג 2.

מחקר ה-REWIND מצטרף למחקרים נוספים על תרופות מקבוצת ה-glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists וsodium-glucose co-transporter-2 (SGLT-2) inhibitors שהוכיחו ירידה ב-major adverse cardiovascular events (MACE), בעיקר בקרב חולי סוכרת עם רקע ASCVD. האם הממצאים במחקר REWIND והמחקרים האחרים זהים? מטרת הסקירה הזו היא לחדד את ההבדלים בין מחקרים אלה.

רקע

מחקר ה-SUSTAIN-6י[2] השווה מתן אוזמפיק (Semaglutide) לעומת פלצבו ב-3,300 חולי סוכרת סוג 2 ורקע ASCVD (היוו 83% מאוכלוסיית המחקר) או סיכון CV גבוה. חציון המעקב היה שנתיים בו המחקר הראה ירידה של 26% ב-MACE ללא הבדל משמעותי בתמותה. לעומת זאת, מחקר ה-LEADERי[3] בדק השפעת ויקטוזה (Liraglutide) ב-9,300 חולי סוכרת סוג 2 למשך חציון של 3.8 שנים והראה ירידה של 13% ב-MACE, כמו כן ירידה של 15% בתמותה מכל סיבה שהיא. למעשה, מחקר ה-LEADER הוכיח את יתרון ה-CV בקרב חולי סוכרת עם ASCVD בלבד שהיוו 81% מאוכלוסיית המחקר בהשוואה לחולים עם גורמי סיכון (p for interaction = 0.04). מטה-אנליזה של מחקרי ההשפעה ה-CV של GLP-1 Receptor Agonist בחולי סוכרת סוג 2 (מלבד מחקר REWIND) הראתה ירידה של 12% ב-MACE בקרב חולי סוכרת סוג 2 עם רקע ASCVD ללא אפקט על חולים בלי ASCVDי(P for interaction = 0.028)[4]. במלים אחרות, לתרופות הנ"ל יתרון משמעותי ומובהק כמניעה שניונית של אירועים CV אך לא כמניעה ראשונית.

מחקר ה-REWIND

המחקר בדק אם מתן טרוליסיטי לעומת פלצבו לחולי סוכרת סוג 2 עם רקע ASCVD או סיכון CV מוגבר מפחית אירועים CV בחולים אלה. תנאי הכללה במחקר היו סוכרת סוג 2 עם A1C פחות מ-9.5% וגיל מעל 50, עם ASCVD או גורמי סיכון CV.

מחקר ה-REWIND כלל כמות גדולה יחסית של משתתפים, 9,901 חולים ונמשך ליותר זמן - 5.4 שנים לעומת 3.8 שנים במחקר ה-LEADER. ממוצע גיל המשתתפים במחקר ה-REWIND היה 66.2 שנים, 46.3% היו נשים וממוצע HBA1C היה 7.3%. כך שאוכלוסיית החולים במחקר ה-REWIND משקפת בצורה הקרובה ביותר את האוכלוסייה הכללית של חולי סוכרת המאוזנים שמטופלים במסגרת המרפאות הראשוניות.

כמו כן, ייחד את מחקר ה-REWIND ש-68.5% מהמשתתפים במחקר היו ללא ASCVD וכך במחקר ה-REWIND נצפתה מניעה ראשונית של CVD בטיפול בטרולסיטי, ולא רק מניעה שניונית כפי שהוכח במחקרים קודמים.

תוצאות המחקר

המחקר הראה ירידה משמעותית סטטיסטית של 12% באירועים CV מג'וריים (MACE) כולל: אירועי אוטם חד בשריר הלב לא פטאלי, שבץ מוחי לא פטאלי או תמותה CV. לא היה אפקט על תמותה CV כתוצאה בודדת. ה-NNTי(number to treat) היה: טיפול בטרוליסיטי ב-72 חולים למשך 5.4 שנים כדי למנוע אירוע CV מג'ורי אחד.

התרומה העיקרית לירידה ב-MACE היתה ע"י ירידה בשבץ מוחי לא פטאלי (ירידה של 24%). ה-NNT של חולים ללא ASCVD היה 60 לעומת 18 בקרב החולים עם ASCVD. בהסתכלות לפי A1C: ה-NNT היה 59 בקרב הקבוצה עם A1c ≥7.2% לעומת 91 בקרב המאוזנים טוב יותר.

דיון

לאור האחוז הנמוך של חולים עם ASCVD במחקר ה-REWIND, היה צפוי שכדי להוריד אירוע MACE אחד, NNT יהיה גבוה יותר לעומת מחקרים אחרים, שכללו בעיקר חולים עם ASCVD (ה-NNT היה למשל 63 למשך 3.1 שנים במחקר ה-EMPA-REGי[5], 53 למשך 3.8 שנים במחקר ה-LEADER ו-44 למשך שנתיים במחקר ה-SUSTAIN-6). בקבוצת החולים עם ASCVD במחקר ה-REWIND גם NNT היה נמוך: 18. למעשה, לקבוצת ה-GLP-1 Receptor Agonist קיים יתרון ברור ומשמעותי כמניעה שניונית של אירועים CV בחולי סוכרת סוג 2 עם ASCVD אך מחקר ה-REWIND הראה לראשונה אפשרות למניעה ראשונית של אירועים אלה בקרב חולי סוכרת סוג 2. חשוב לציין שאוכלוסיית חולי הסוכרת במחקר ה-REWIND היו מאוזנים טוב יותר מבחינת סוכרת לעומת המחקרים האחרים.

סיכום

החל מ-2015 חל שינוי מהותי בטיפול בחולי סוכרת לאחר פרסום מחקרים שהראו יתרון CV במתן מעכבי SGLT2 (ג'ארדיאנס בישראל) ואנלוגיים של הרצפטור ל-GLP-1 (ויקטוזה ואוזמפיק בישראל) לחולי סוכרת עם ASCVD ברקע אך לא לחולים עם גורמי סיכון CV בלבד.

מחקר ה-REWIND אשר בדק השפעת טרוליסיטי (במינון 1.5 מ"ג) על אוכלוסייה גדולה של מטופלים הדומה לאוכלוסיית המטופלים במרפאות הראשונית, רובם המוחלט ללא ASCVD ברקע ועם אחוז גבוה יותר של נשים ואיזון טוב יותר של סוכרת בכניסה למחקר, הראה לראשונה אפקט מיטיב על CVD, הן כמניעה ראשונית והן כמניעה שניונית. בזכות נתוני מחקר ה-REWIND, שני האיגודים (ADAי- American diabetes associationיו-EASDי– European association for the study of diabetes) ציינו את הייחוד של טרוליסיטי שהראתה בתוצאות מחקר ה-REWIND הוכחה למניעה ראשונית של אירועים CV בחולי סוכרת. זה למעשה הייחוד העיקרי של מחקר ה-REWIND.

סיכום מאמר: דר' ריאד טאהר

מקורות: 

[1] Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394:121-130.

[2] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834-44.

[3] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22.

[4] Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019;139:2022-31.

[5] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.

Indication:

Trulicity is indicated for the treatment of adults with insufficiently controlled type 2 diabetes mellitus as an adjunct to diet and exercise

  • as monotherapy when metformin is considered inappropriate due to intolerance or contraindications
  • in addition to other medicinal products for the treatment of diabetes.

For full information see the Israeli MOH approved PI

*המסר לפיו טרוליסיטי הוכיח מניעה ראשונית ושניונית של ארועים קרדיווסקולריים מאג'וריים מתבסס על תוצאות מחקר הריווינד אך אינו נכלל בעלון המאושר בישראל*

PP-DG-IL-0765

נושאים קשורים:  סוכרת סוג 2,  Trulicity,  מחקרים,  מחלה קרדיווסקולרית